缺血性脑血管病的复发预防:聚焦抗栓治疗|临床必备

  卒中患者有很高的复发风险,而抗栓治疗是脑血管事件二级预防的重要环节。在进行二级预防治疗之前,我们需要对抗血小板和抗凝治疗的生理病理有足够的认识。抗血小板治疗主要针对动脉粥样硬化以及血管内皮损伤;抗凝治疗则主要针对心源性栓塞和高凝状态。

  缺血性卒中的病理机制差异为卒中的管理增加了难度。目前的缺血性卒中分型主要为心源性栓塞(25%)、颅外动脉粥样硬化(10%)、颅内动脉粥样硬化(10%)、脑小血管病(25%)、其他原因(5%)以及原因不明(25%)。影像学表现见图1。

  卒中发生后短期内可以采用溶栓和血管内治疗,但超过治疗时间窗后,我们需要制定长期的管理方案,以降低卒中复发风险并预防并发症。在这个阶段,大动脉粥样硬化型早期的卒中复发风险较高;心源性栓塞的复发风险和卒中复发死亡率也长期居高不下;一些特殊类型例如内囊警示综合征,也伴随着早期神经功能退化的风险。

  因此,对于不同类型的卒中设定有针对性的治疗目标成为了重中之重。下图汇总了近年研究结果,列出了相应的推荐治疗流程。

  近年的一些研究支持在非心源性卒中的二级预防治疗中,抗血小板治疗优于抗凝治疗。具体研究结果见表1。

  根据近年的研究结果,当前指南推荐在非心源性卒中的治疗上选用单用阿司匹林,阿司匹林联合双吡达莫,或单用氯吡格雷。如果阿司匹林过敏,用氯吡格雷替代。

  大多数患者能通过指南推荐的治疗获益,但是有研究显示,根据血小板功能检测,有1/3的卒中患者服用阿司匹林或氯吡格雷后无反应,抗血小板治疗未带来获益。关于阿司匹林或氯吡格雷抵抗的研究也相对较少,针对这类人群的治疗,目前存在争议。

  近年一些研究推荐在急性缺血事件后的48小时启动抗血小板治疗。一项招募了4000例受试者的随机对照研究显示,缺血事件后48小时后开始服用阿司匹林,较安慰剂组6个月死亡和残疾的绝对风险降低(absolute risk reduction,AAR)为1.3%,需治疗人数(NNT)为77。

  国内的CHANCE试验招募了发病24小时内的高风险TIA及轻微卒中患者,并将患者分为双抗治疗(DAPT)组及单抗治疗组。双抗治疗组在卒中发生后予300mg氯吡格雷负荷量,并在随后90天内予75mg/d口服,前21天联合阿司匹林75mg/d口服;单抗治疗组则在卒中发生后90天内予阿司匹林75mg/d口服。

  研究结果显示,双抗治疗卒中复发率为8.2%,单抗治疗复发率11.7%(ARR 3.5%,NNT=29)。分析显示,双抗治疗的优势体现在前10天,但是前21天中任何出血风险却不变。

  多中心的POINT研究招募了10个国家的4881例轻度卒中及高风险的TIA患者。研究者将患者随机分配到两组:一组接受双联抗血小板治疗,另一组接受阿司匹林单药治疗。双抗治疗组患者在第一天给予氯吡格雷负荷剂量600 mg,随后予氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林50-325 mg/d;单抗治疗组给予阿司匹林50-325 mg/d。治疗90天。

  时间-事件分析的主要疗效终点为严重缺血事件风险,这一复合终点定义为90天时的缺血性卒中、心梗或死亡。

  双抗治疗组与单抗治疗组的卒中复发比例分别是5%与6.5% (ARR 1.5%; NNT = 66);双抗治疗组的颅内大量出血比例高于单抗治疗组(0.9% vs. 0.4%; p =0.02);两组的症状性脑出血(ICH)比例并无明显差异。

  在治疗时间的选择上,一项荟萃分析结果显示,双抗治疗3周能够使收益与风险达到最好的平衡。

  目前即使对大动脉粥样硬化型卒中进行严格管理,这类人群的30天卒中复发率仍有5%,一年内复发率仍有15%。

  WASID研究招募了大动脉粥样硬化、血管狭窄50%-99%且出现了卒中或TIA的患者,并予阿司匹林1300mg/d或华法林治疗。但研究被提前终止了,原因在于华法林组的大出血(8.3% vs. 3.2%; P= 0.01)和死亡率(9.7% vs. 4.3%; P = 0.02)过高。

  SAMMPRIS研究则探讨了血管内治疗的效果及安全性,但研究也提前终止了。在同样进行双抗治疗,严格管理血压、血脂等危险因素,积极调整生活方式的基础上,血管内治疗的30天死亡率为14.7%,而未进行血管内治疗的死亡率仅为5.8%(P=0.002)。而在长期随访中,未进行血管内治疗组的主要终点(卒中和死亡)发生率也更低(15% vs. 23%; P= 0.025)。

  结合上述两项有关大动脉粥样硬化的研究来看,抗凝与血管内治疗存在争议。抗血小板治疗是目前相对安全的治疗方案。而CHANCE试验的亚组分析显示,在卒中后90天内双抗与单抗对于卒中复发的预防并无统计学差异(11.3% vs. 13.6%; P = 0.44)。研究者认为,一方面这些结果的效力不足,另一方面部分患者存在氯吡格雷抵抗的情况。

  综上所述,在大动脉粥样硬化型卒中或TIA的治疗上更多研究推荐抗血小板治疗、高强度他汀、良好的血压控制和锻炼。对于这一类型卒中的双抗治疗时间窗仍有待确定;血管内治疗的争议仍然较大。

  颅外段动脉狭窄占缺血性卒中原因的10%-15%,近年3项RCT研究都支持颈动脉内膜剥脱术(CEA)。3项随机对照试验显示,狭窄70%-99%的患者能明显获益(5年ARR 16%, NNT=63),狭窄50%-69%的患者收益较低(5年ARR 4.6%, NNT=22),而狭窄<50%的患者则没有明显收益或风险。

  近年来动脉支架手术(CAS)也在不断完善,但是研究显示对于症状性颈动脉狭窄,CEA的安全性更好。

  长期抗凝治疗是预防房颤患者发生卒中的推荐方案。EAFT研究结果显示,与安慰剂相比,华法林对于复发卒中的AAR为8%(NNT=12),而阿司匹林仅为2%(NNT=50)。另一项荟萃分析也证明了华法林在预防血管事件(OR:0.55, 95%CI: 0.37-0.82)和降低卒中复发率(OR:0.36,95%CI:0.22-0.58)上优于阿司匹林;但是出血风险也会随着抗凝剂的使用而增高。目前推荐的INR为2.0-3.0。

  近些年新型口服抗凝药(DOAC)的上市为房颤患者提供了新的治疗方案。研究显示,发生灵异事件的双鱼玉佩 的图DOAC在预防卒中和栓塞上较华法林存在优势。在治疗1.8-2.8年时,DOAC的优势体现在卒中和全身性栓塞(ARR=0.8%, NNT=127)、所有类型卒中(ARR=0.7%,NNT=142)和颅内出血(ARR=0.9%,NNT=113)等方面。除了中度至重度二尖瓣狭窄和机械心脏瓣膜患者,DOAC在房颤患者卒中预防方面优于华法林。对于中重度肾脏病患者,需要调整DOAC的剂量,而终末期肾病或需要透析的患者,建议使用华法林。

  二尖瓣狭窄常继发于风湿热,并有很高的栓塞风险。缺乏高质量的支持下,目前推荐抗凝治疗。

  置换机械瓣膜的患者有很高的卒中风险,因而长期华法林抗凝治疗是必须的(INR 2.3-3.5)。在针对机械瓣膜的治疗上华法林优于达比加群。生物瓣膜的卒中风险小于机械瓣膜,因而目前推荐的治疗方案是华法林抗凝治疗3个月(INR 2-3),然后进行抗血小板治疗。

  脑小血管病(SVD)占所有缺血性卒中的25%,每年卒中复发的风险为2%-7%。一项RCT研究的汇总分析结果显示,腔隙性梗死患者使用任何一种抗血小板药物单药治疗在预防卒中复发上均优于安慰剂;抗血小板药物可以降低任何类型卒中风险(ARR 3.5%,NNT=29)以及缺血性卒中风险(ARR 5.9%,NNT=17)。

  SPS3研究以及MATCH研究都提示,双抗治疗对SVD的治疗效果并没有优于单抗治疗,反而增加了出血风险。在SVD相关治疗上,西洛他唑的效果及安全性值得关注。

  目前,没有腔梗、没有明确心源性卒中证据、没有大动脉粥样硬化证据的卒中,被认为是可能有其特殊的栓塞机制。这种来源不明的栓塞(ESUS)占所有缺血性卒中的10%-21%,每年卒中复发率5%左右。在治疗上,DOAC并不优于阿司匹林。

  一些不常见的卒中原因,例如非血管硬化性血管病(动脉解剖异常、血管炎、血管痉挛)、作品巧妙结合了木偶剧和戏剧,红姐心水图库高凝状态、血液疾病和基因遗传病都值得关注,但是关于这些疾病均缺乏大型RCT研究。在这些不常见疾病的机制被完全揭示前,通常使用抗栓治疗来预防卒中复发。遗传性易栓症与卒中的发生与复发的关系仍未确定,当前的指南建议在复发性隐源性卒中和已知有遗传性血栓形成倾向的情况下应考虑抗凝治疗。

  抗磷脂综合征(APLS)是一种抗体诱导的血栓性疾病。在Euro-Phospholipid研究中,APLS患者卒中发病率为20%,TIA发病率为11%。研究者估计在年龄小于50岁的卒中患者中,约有1/5与APLS有关。而一项系统评价指出,既往卒中的APLS患者即使接受抗血小板或标准的抗凝治疗,也有很高的血栓事件再发风险。对于这类高风险患者,提倡更积极地干预。近期,DOAC被认为是潜在的治疗APLS的药物。一项RCT研究显示,对于低危APLS患者,利伐沙班与华法林的疗效相似。

  恶性肿瘤患者的卒中发病率较高,缘于恶性肿瘤会引起高凝状态、肿瘤栓塞等等。关于癌性相关的血栓形成,目前推荐使用低分子肝素或者DOAC。TEACH研究结果显示,依诺肝素和阿司匹林对于卒中发生率、大出血和生存率的影响并无差异。

  基于2项关于脑静脉血栓的RCT研究,目前无论是否存在脑出血,使用肝素抗凝都是治疗脑静脉血栓的推荐方案。此外,低分子肝素在死亡率、出血率的控制和长期功能恢复方面均优于普通肝素。

  近年一些高质量的RCT研究和荟萃分析研究结果为卒中二级预防的抗栓治疗提供了重要依据。但是一些不常见的病因的证据支持不足。此外,我们需要注意的是并非所有卒中都可以用一元论解释。

  针对卒中二级预防,我们应该依据卒中分型制定个体化方案。有高危因素的患者需要加强管理。

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